Опоссумите са най-близко роднини с другите представители на ред Didelphimorphia, който включва всички живи и изчезнали опоссуми. В рамките на тази група те са най-близко роднини с семейство Didelphidae, което включва всички живи опоссуми. Сред живите опоссуми, вирджиниският опоссум (Didelphis virginiana) е най-близко роднина на всички други живи опоссуми.