Голямата ушата сова е връхов хищник с малко естествени врагове, но известно е, че няколко вида я правят здобич:
- Златни орли: Големи, мощни хищници, които ловят чрез планиране и дупане, за да улавят здобич, включително големи ушати сови.
- Северни ястреби: Ловки гора хищници, които засаждат здобич от дървени опорни точки.
- Големи сиви сови: Мощни сови, които ловят безшумно през гори и могат да правят здобич големи ушати сови.