Опоссумите се размножават многократно през годината, при което повечето жени имат до три зароди ежегодно, всеки с до 13 млади. Зарадъчният период е само 12 до 13 дни.
При раждане, опоссумите са невероятно малки – всеки тежи само около 2 унции (56 г) – и са розови, бездлъти и сліпи. Майката ги премества в торбичката си, където продължават да се развиват около два месеца. За първите 50 до 60 дни те живяят в торбичката и суснат. На 4 седмици очите и ушите им се отварят и длъто им покрива тялото им.
След 60 до 90 дни те започват да излизат и да яздат на гърба на майка си за още 2 до 3 месеца. Те се отдавят след около 100 дни и остават с майка си, докато тя не ражда друг зарод, в който момент им е около 10 месеца и могат да се грижат за себе си.
Опоссумите имат висока бебешка смъртност – около 50% – така че множественост големи зароди помага за оцеляване на вида. Това са единствените марсупиали в Северна Америка.