Ранната кайнозойска ера, включително епохите на палеоцена и еоцена, е критичен период в еволюцията на бозайниците. Той стана свидетел на възхода на различни големи групи бозайници, отбелязвайки драматична диверсификация в размера и екологичните роли на бозайниците. Някои от ранните големи бозайници, появили се през това време, включват:
1. Кондиларти: Това са тревопасни животни, считани за предшественици на по-късни различни групи копитни като коне, прасета и хипопотами.
2. Uintatheres: Големи тревопасни животни, известни с отличителните си трироги черепи, напомнящи на носорози.
3. Бронтотерес: Огромни тревопасни животни, свързани с конете, но по-масивни по размер, разпознаваеми по големите им рога на муцуната.
4. Andrewsarchus: Един от най-големите месоядни бозайници, регистрирани в историята, сравним по размер с малък слон.
5. Базилозавър: Китоподобен бозайник, който процъфтява в древните океани, предхождащ еволюцията на съвременните китоподобни като делфини и китове.
Кайнозойската ера е важна за еволюцията на бозайниците с различни големи бозайници, които заемат различни екологични ниши, освободени от изчезването на много видове динозаври в края на периода Креда.