Големите бозайници се появяват за първи път по време на ценоzoic ерата, cunoscuta и като Ера на бозайниците, която започва преди приблизително 66 милиона години след изчезването на нептичи дinozaври.
Ранните големи бозайници включват кондиларти, уинтатери, бронтотери, Андресархус и базилозаври. Ценоzoic ерата позволи на разнообразни големи бозайници да запълнят екологични ниши, остават празни от динозаврите.